ผลของยาอื่นต่อ sildenafil

 

การศึกษาในหลอดทดลอง :

เมตาบอลิซึมของ sildenafil ส่วนใหญ่ผ่านทาง cytochrome P4A50 (CYP) isoforms 3A4 (ส่วนใหญ่) และ 2C9 (ส่วนน้อย) ดังนั้นสารที่ยับยั้ง

isoenzymes เหล่านี้อาจลดอัตราการขจัด sildenafil ออกจากร่างกาย และสารที่เหนี่ยวนำ isoenzymes เหล่านี้อาจเพิ่มอัตราการขจัด sildenafil ออกจากร่างกาย

 

การศึกษาในสิ่งมีชีวิต :

จากข้อมูลการวิจัยทางคลินิก การวิเคราะห์ค่าทางเภสัชจลนศาสตร์ในประชากร ชี้ว่าอัตราการขจัด sildenafil ออกจากร่างกาย จะลดลงเมื่อบริหารยาร่วมกับ CYP3A4 inhibitors (เช่น ketoconazole, erythromycin, cimetidine)

เมื่อให้ cimetdine (800 มก.) ซึ่งเป็น cytochromne P450 inhibitor และเป็นตัวยับยั้ง CYP3A4 อย่างไม่เฉพาะเจาะจง ร่วมกับ sidenafil (50 มก.) ในอาสาสมัครสุขภาพดี พบว่า ความเข้มข้นของ sildenafil ในพลาสมาเพิ่มขึ้น 56%

เมื่อให้ยา sildenafil ขนาด 100 มท. รับประทานครั้งเดียวร่วมกับ eythromycin (specific CYP3A4 inhibitor) ที่ระดับ steady state ของ erythromycin

(500 มก. วันละ 2 ครั้ง เป็นเวลา 5 วัน) พบว่าปริมาณยาในเลือด (AUC) ของ sildenafil เพิ่มขึ้น 182% นอกจากนี้เมื่อให้ยา sildenafil (ขนาด 100 มก.

รับประทานครั้งเดียว) ร่วมกับยา saquinavir ซึ่งเป็น HIV protease inhibitor และเป็น CYP3A4 inhibitor เมื่อ saquinavir อยู่ที่ระดับ steady state (1200 มก. วันละ 3 ครั้ง) มีผลให้ระดับความเข้มข้นสูงสุดของ sildenafil ในเลือด (Cmax) เพิ่มขึ้น 140% และปริมาณยา sildenafil ในเสือด (AUC) เพิ่มขึ้น 210% sildenafil ไม่มีผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของยา saquinavir คาดว่า CYP3A4 inhibitors ทีแรงกว่า เช่น ketoconazol และ itraconazole จะมีผลต่อระดับยา sildenafil ในเลือดมากขึ้น

การให้ Sildenafil ขนาด 100 มก. รับประทานครั้งเดียวร่วมกับ ritonavir ซึ่งเป็นยา HIV protease inhibitor และเป็น highly potent P450 inhibitor ที่ระดับ steady state ของ ritonavir (500 มก. วันละ 2 ครั้ง) เพิ่ม (Cmax) ของ sildenafil ถึง 300% (4 เท่า) และเพิ่มปริมาณยา sildenafil ในพลาสมา 1000% (11 เท่า) หลังให้ sildenafil 24 ชม. ระดับยา sildenafil ในพลาสมา จะยังคงมีค่าประมาณ 200 นาโนกรัม/มล. เปรียบเทียบกับ 5 นาโนทรัม/มล. เมื่อให้ sildenafil เพียงอย่างเดียว สอดคล้องกับผลที่เห็นชัดของ ritonavir ต่อ P450 substrate อื่นๆ sildenafil ไม่มีผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของ ritonavir

ในอาสาสมัครที่ได้รับ potent CYP3A4 inhibitors อยู่แล้ว เมื่อให้ขนาดยา sildenafil ตามที่แนะนำ ผมว่าความเข้มข้นสูงสุดของยา sildenafil ซึ่งอยู่ในรูปอิสระในพลาสมาของอาสาสมัครใดใดมีค่าไม่เกิน 200 นาโนโมล และอาสมัครทนต่อยาได้ดีอย่างสม่ำเสมอ การรับประทานยาดลดกรด (แมกนีเซียม ไฮดรอไซด์ / อลูมิเนียม ไฮดรอกไซด์ เพียงครั้งเดียว ไม่มีผลต่อ bioavailability ของ Sildenafil

ในการศึกษาทางคลินิก ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์ในผู้ป่วย แสดงให้เห็นว่าการใช้ยา sildenafil ร่วมกับยาในกลุ่ม CYP2C9 inhibitors (เช่น tolbutamide, warfarin), CYP2D6 inhibitors (เช่น selective serotonin reuptake inhibitors, tricyclic antidepressant), thiazide และยาขับปัสสาวะในกลุ่มเดียวกัน angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, calcium channel blockers ไม่มีผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของ sildenafil

ในอาสาสมัครชายสุขภาพดี ไม่พบว่า azithromycin (500 มก.วันละครั้ง เป็นเวลา 3 วัน) มีมลต่อ AUC. C max. T max . ค่าคงที่ของอัตราการกำจัดยาหรือหาครึ่งชีวิตของ sildenafil หรือ เมตาบอไลท์ที่สำคัญในระบบไหลเวียนโลหิตหอง sildenafil

 

ผลของ sildenafil ต่อยาอื่น

 

การศึกษาในหลอดทดลอง :

Sildenafil เป็นตัวยับยั้งอย่างอ่อนๆ ของ cylochrome P450 isoforms 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 และ 3A4 (IC 50 >150 ไมโครโมลาร์) เมื่อให้ sildenafil ในขนาดยาที่แนะนำ จะได้ความข้มข้นสูงสุดในพลาสมาประมาณ 1 ไมโครไมลาร์ จึงไม่น่าจะเป็นไปได้ที่ sildenafil จะเปลี่ยนค่า clearance

ของ Substrates ของ isoenzymes เหล่านี้

 

การศึกษาในสิ่งมีชีวิต :

ได้มีการแสดงให้เห็นว่า sildenafil มีฤทธิ์เสริมการลดความดันโลหิตของ acute และ chronic nitrates ดังนั้นจึงห้ามใช้ยานี้ร่วมกับ nitric oxide donors, organic nitrates หรือ organic nitrites ในรูปแบบใดๆ ไม่ว่าจะเป็นการใช้ประจำหรือเป็นครั้งคราวก็ตาม

ในการศึกษาอันตรกิริยาระหวางยา 3 การศึกษา โดยให้ยา doxazosin ซึ่งเป็นยา alpha-blocker (4 มก.และ 8 มก.) และ sildenafil (25 มก, 50 มก. หรือ 100 มก.) ร่วมกันแก่ผู้ป่วยที่เป็นโรคต่อมลูกหมากโตชนิดไม่ร้ายแรง (BPH) ซึ่งได้รับการรักษาด้วย doxazosin จนโรคคงที่แล้ว พบความดันโลหิตของประชากรในการศึษาเหล่านี้ ขณะอยู่ในท่านอนราบลดลงอีกโดยเฉลี่ย 7/7 mmHg, 9/5 mmHg และ 8/4 mmHg และพบว่าความดันโลหิตขณะอยู่ในท่ายืนลดลงอีกโดยเฉลี่ย 6/6 mmHg, 11/4 mmHg และ 4/5 mmHg ตามลำดับ เมื่อให้ sildenafil และ doxazosin พร้อมกันในผู้ซึ่งได้รับการรักษาด้วย doxazosin จนโรคคงที่ มีรายงานไม่บ่อยว่าผู้ป่วยมีอาการความดันโลหิตตำเมื่อเปลี่ยนอิริยาบถ รายงานเหล่านี้รวมถึงมึนงงและรู้สึกหัวโหวง (lightheadedness) แต่ไม่เป็นลมหน้ามืด การให้ sildenafil ไปพร้อมกันเก่ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย alpha-blocker อาจทำให้เกิดอาการความดันโลหิตต่ำในผู้ป่วยไม่กี่รายที่ไวต่อฤทธิ์ของยา

ไม่มีอันตรกิริยาต่อกันอย่างมีนัยสำคัญเมือให้ sildenafil 50 มก.ร่วมกับยา tolbutamide (250 มก.) หรือ warfarin (40 มก.) ซึ่งยาทั้งสองตัวนี้ถูกแมตาบอไลซ์โดย CYP2C9

Sildenafil (100 มก.) ไม่มีผต่อเกสัชจลนศาสตร์ที่ steady state ของ HIV protease inhibitor 2 ตัวซึ่งเป็น CYP3A4 substrates คือ saquinavir และ ritonavir

Sildenafil (50 มก.) ไม่เสริมภาวะเพิ่ม bleeding time ที่เกิดจาก aspirin (150 มก.)

Sildenafil (50 มก.) ไม่มีผลเสริมฤทธิ์อัลกอฮอล์ในการลดความดันโลหิตในอาสาสมัครสุขภาพดี ที่มีระดับสูงสุดของอัลกอฮอล์ในเลือดโดยเฉลี่ย 0.08%(80 มิลลิกรัมเดซิลิตร)

เมื่อให้ sildenfil (10 มก.) ร่วมกับ amlodipine ในผู้ป่วยความดันโลหิตสูงไม่พบว่ามีอันตรกิริยาต่อกัน ความดันโลหิตขณะอยู่ในท่านอนราบลดลงอีกโดยเฉลีย systolic 8 mmHg, diastolic 7 mmHg

การวิเคราะห์ข้อมูลวามปลอดภัยแสดงให้เห็นว่าผู้ปวยที่ได้รับ Sildenafil ตัวเดียวหรือใช้ร่วมกับยาลดความดันโลหิตไม่มีความแตกต่างของผลข้างเคียงที่เกิดขึ้น